金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)是有機(jī)合成中常見的形成碳碳鍵的反應(yīng)夢(mèng)幻手游寶寶加成攻略，在有機(jī)合成中有著至關(guān)重要的作用。下面對(duì)之前發(fā)過(guò)的文章進(jìn)行整理，方便學(xué)習(xí)。點(diǎn)擊反應(yīng)的題目，可以查看詳細(xì)內(nèi)容。

　　一、，

　　Buchwald–Hartwig芳胺化反應(yīng)是非常常用的由芳基鹵代物或芳基磺酸酯制備芳胺的反應(yīng)。此反應(yīng)的主要特點(diǎn)是利用催化量的鈀和富電子配體進(jìn)行催化反應(yīng)。另外強(qiáng)堿（如叔丁醇鈉）對(duì)于催化循環(huán)是至關(guān)重要的。

　　二、Cadiot-Chodkiewicz偶聯(lián)反應(yīng)

　　一價(jià)銅作為催化劑，端基炔和炔基鹵化物反應(yīng)生成非對(duì)稱性二炔的反應(yīng)

　　三、羰基化偶聯(lián)反應(yīng) Carbonylative Cross Coupling

　　利用一氧化碳能插入碳-金屬鍵這一特性，在偶聯(lián)反應(yīng)中同時(shí)引入羰基，生成酯，酰胺，酮，醇等產(chǎn)物。在有機(jī)合成中是一個(gè)非常有效率的反應(yīng)。常用于鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)。

　　我們知道一氧化碳很容易插入碳-金屬鍵之間。用鈀催化劑，有基鹵化物，一氧化碳，醇一起反應(yīng)會(huì)生成酯。用胺代替其中的醇會(huì)得到酰胺，用氫源替代醇會(huì)得到醛，換成有機(jī)金屬試劑就會(huì)得到酮。

　　四、Castro–Stephens偶聯(lián)反應(yīng)(Castro-Stephens Coupling)

　　炔化亞銅與芳鹵發(fā)生交叉偶聯(lián)，生成二取代炔及鹵化亞銅。 這個(gè)反應(yīng)由 C. E. Castro 和 R. D. Stephens 在 1963 年發(fā)現(xiàn)。現(xiàn)在被大家所熟知的是其改良法Sonogashira偶聯(lián).

　　五、，

　　含有NH/OH/SH基團(tuán)的底物在弱堿條件下，在空氣中通過(guò)醋酸銅催化，與有機(jī)硼酸化合物氧化交叉偶聯(lián)進(jìn)行芳基，烯基和烷基化的反應(yīng)。

　　六、交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(Cross Dehydrogenative Coupling (CDC))

　　在兩個(gè)底物的C-H被活化的情況下，利用氫acceptor(氧化劑)的作用，進(jìn)行的交叉型C-C偶聯(lián)反應(yīng)。如果氧化劑是分子狀的氧氣的話，理論上生成的副產(chǎn)物就是水而已，這樣這樣的反應(yīng)就是非常優(yōu)秀的綠色化學(xué)。因此，一旦實(shí)現(xiàn)的話這個(gè)反應(yīng)也被認(rèn)為是終極的，最理想的反應(yīng)形式。

　　七、Eglinton偶聯(lián)

　　端基炔在化學(xué)計(jì)量（或過(guò)量）的Cu(OAc)2的催化下進(jìn)行氧化偶聯(lián)的反應(yīng)。此反應(yīng)是Glaser偶聯(lián)反應(yīng)的一個(gè)變體。

　　八、Eschenmoser偶聯(lián)(Eschenmoser Coupling)

　　硫代酰胺通過(guò)烷基化生成vinylogous amides或者聚氨酯的手法。

　　九、，

　　有機(jī)鋅化合物和硫代酸酯在鈀催化劑下偶聯(lián)得到酮。由于有機(jī)鋅試劑反應(yīng)活性較低，所以此反應(yīng)有很好的官能團(tuán)耐受度。

　　十、Goldberg偶聯(lián)反應(yīng)

　　銅或銅鹽催化下進(jìn)行芳酰胺化的反應(yīng)。此反應(yīng)最早由德國(guó)女化學(xué)家、Fritz Ullmann 的妻子 Irma Goldberg 發(fā)現(xiàn)。但此反應(yīng)有一些缺點(diǎn)：（1）反應(yīng)溫度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反應(yīng)需要一個(gè)摩爾或更多的銅參與反應(yīng)；（3）一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進(jìn)行。近年來(lái)，利用合適的配體，把銅的使用量縮減到夢(mèng)幻手游寶寶加成攻略了催化量。該反應(yīng)不需要使用昂貴的Pd金屬，在經(jīng)濟(jì)性上是十分有優(yōu)勢(shì)的。

　　十一、格拉澤偶聯(lián)反應(yīng)(Glaser Reaction)

　　格拉澤偶聯(lián)反應(yīng)（Glaser coupling），以研究者卡爾·格拉澤的名字命名。兩分子末炔在堿和銅鹽作用下，偶聯(lián)為雙炔。此反應(yīng)是最古老的炔偶聯(lián)反應(yīng)。一價(jià)銅鹽為反應(yīng)所必需，常見的是氯化亞銅、溴化亞銅和乙酸亞銅。氨是經(jīng)典的所用堿，用于奪取炔的酸性CH質(zhì)子。溶劑可以是水或乙醇。反應(yīng)經(jīng)雙核的、含橋連的炔配體的銅絡(luò)合物中間體。氧氣用于銅催化劑的重新氧化。

　　十二、Heck 反應(yīng)，Heck反應(yīng)

　　鈀催化下對(duì)烯烴進(jìn)行烯基或芳基化的反應(yīng)。另外不含β氫的鹵代烴（主要是鹵化芐）也可發(fā)生Heck反應(yīng)，進(jìn)行烷基化。

　　十三、芳香雜環(huán)Heck反應(yīng)

　　芳香雜環(huán)作為受體的發(fā)生在分子內(nèi)或分子間的Heck反應(yīng)。

　　十四、重氮鹽參與的Heck 反應(yīng)

　　芳基重氮鹽可以發(fā)生的反應(yīng)最常見的就是Sandmeyer反應(yīng)可以制備鹵代芳烴，芳基酚或芳基腈，另外就是Balz-Schiemann反應(yīng)制備芳基氟化物，偶氮偶合反應(yīng)制備偶氮二芳基類化合物。1995年Beller等人報(bào)道了利用重氮鹽作為底物進(jìn)行Heck反應(yīng)制備芳基烯基化物，這是一種很實(shí)用的制備芳基烯烴的反應(yīng)，此類反應(yīng)不需要膦催化劑和胺，條件溫和。

　　十五、，

　　鈀催化下有機(jī)硅試劑和有機(jī)鹵代物或三氟甲磺酸酯進(jìn)行交叉偶聯(lián)的反應(yīng)。反應(yīng)中常常加入一種氟化物（TASF、TBAF）或堿（如氫氧化鈉、碳酸鈉）的活化試劑，否則反應(yīng)會(huì)很難進(jìn)行。催化循環(huán)和Kumada偶聯(lián)類似。

　　硅上的取代基通常必須是雜原子或者苯基。如果是三烷基甲硅烷，則難以形成硅酸鹽中間體，所以偶聯(lián)反應(yīng)較難進(jìn)行。硅具有低毒性的優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)很有潛力的反應(yīng)。

　　十六、

　　上世紀(jì)70年代末，H. Kagan系統(tǒng)地的研究了二價(jià)鑭系金屬碘化物的還原特性，并在這一研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)在兩倍當(dāng)量的二碘化釤存在下溴代烷，碘代烷或TsO烷與醛酮反應(yīng)可以生成相應(yīng)的醇。最初的反應(yīng)條件是以四氫呋喃為溶劑室溫下反應(yīng)24小時(shí)或回流幾小時(shí)。Kagan也發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)中加入催化量的氯化鐵可以明顯地減少反應(yīng)時(shí)間，而這一方法在后來(lái)被G.A. Molander進(jìn)一步的研究發(fā)展。在1984年G.A.Molander第一次報(bào)道了在分子內(nèi)發(fā)生的此反應(yīng)，ω-碘代酯在二碘化釤和催化量的三價(jià)鐵鹽的存在下發(fā)生分子內(nèi)的酰基取代反應(yīng)，并進(jìn)一步發(fā)生此反應(yīng)生成復(fù)合多環(huán)脂烴?，F(xiàn)在此類反應(yīng)被統(tǒng)稱為Kagan-Molander二碘化釤介導(dǎo)偶聯(lián)。

　　鹵化芳烴?芳基三氟甲磺酸?芳基磺酸鹽與Grignard試劑在鐵催化劑的作用下進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)。氯化芳烴是該反應(yīng)最好的底物。而溴化芳烴與碘化芳烴在該條件下優(yōu)先發(fā)生脫鹵素化反應(yīng)。

　　十八、，

　　Kumada偶聯(lián)反應(yīng)是1972年首先發(fā)現(xiàn)的Pd 或 Ni催化的偶聯(lián)反應(yīng)，此反應(yīng)是格氏試劑和烷基，烯基或芳基鹵代物偶聯(lián)的很經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)，缺點(diǎn)是并不是所有的鹵代物都能與有機(jī)鎂化合物進(jìn)行反應(yīng)。Kumada偶聯(lián)在工業(yè)上的一個(gè)重要應(yīng)用是合成苯乙烯類衍生物，是低成本合成不對(duì)稱的聯(lián)芳基化合物的反應(yīng)。

　　本反應(yīng)與Negishi Coupling不同，可以直接和格氏試劑反應(yīng)，而不需要先轉(zhuǎn)化為有機(jī)鋅試劑。

　　Kumada（交叉）偶聯(lián)反應(yīng)（熊田偶聯(lián)；Kumadacoupling），又稱Kumada-Corriu（交叉）偶聯(lián)反應(yīng)，熊田-玉尾-Corriu偶聯(lián)反應(yīng)(Kumada-Tamao-Corriu Cross Coupling)。是指烷基或芳基格氏試劑與芳鹵或乙烯基鹵，芳基三氟甲磺酸酯等等在鎳或鈀催化下的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

　　十九、McMurry偶聯(lián)反應(yīng)

　　低價(jià)鈦[如TiCl3/LiAlH4生成的Ti(0)]催化羰基制備烯烴的反應(yīng)。此反應(yīng)是單電子轉(zhuǎn)移歷程。

　　二十、

　　在鎳或鈀催化下有機(jī)鋅試劑和各種鹵代物或磺酸酯（芳基，烯基，炔基和?；┻M(jìn)行交叉偶聯(lián)的反應(yīng)。

　　反應(yīng)活性一般比較好、對(duì)烷基(sp3) 鋅化合物也能使用，官能團(tuán)兼容性好。

　　另外使用有機(jī)鋁或有機(jī)鋯的偶聯(lián)反應(yīng)也被稱為根岸偶聯(lián)反應(yīng)。

　　二十一、，

　　Cr-??Ni雙金屬催化下烯基，炔丙基，炔基鹵代物先氧化加成得到有機(jī)三價(jià)鉻試劑，然后對(duì)醛進(jìn)行親核加成得到醇的反應(yīng)。

　　二十二、Sanford反應(yīng)

　　在鈀催化下通過(guò)導(dǎo)向基團(tuán)（如吡啶和嘧啶）進(jìn)行C-H位乙酰氧基化得反應(yīng)

　　二十三、Sonogashira反應(yīng)

　　Pd/Cu催化的芳鹵或烯基鹵代物和端基炔進(jìn)行偶聯(lián)的反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理和Cadiot–Chodkiewicz偶聯(lián)與Castro-??Stephens反應(yīng)類似。Castro-??Stephens反應(yīng)是用化學(xué)當(dāng)量的銅催化，而Sonogashira反應(yīng)則用催化量的鈀和銅催化。

　　二十四、，

　　Stille偶聯(lián)反應(yīng)是指有機(jī)錫試劑和鹵代物或類鹵代物在鈀催化下進(jìn)行CC鍵偶聯(lián)的反應(yīng)。此反應(yīng)對(duì)鹵代物的R基團(tuán)限制較少。反應(yīng)的條件比較多，另外正如下方介紹的鹵代物和有機(jī)錫試劑種類很多，互相進(jìn)行偶聯(lián)，因此此反應(yīng)可以合成的產(chǎn)物也很多。本反應(yīng)的缺點(diǎn)就是，有機(jī)錫試劑毒性較大，而且其極性較小，在水中的溶解度很低。雖然有機(jī)錫試劑很穩(wěn)定，但是由于與Stille偶聯(lián)幾乎相同的Suzuki 反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，Suzuki 反應(yīng)使用有機(jī)硼酸及其衍生物，使用方便并且沒有有機(jī)錫試劑的那些缺點(diǎn)，因此此反應(yīng)的重要性迅速降低。

　　二十五、sp3碳的偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理解析研究

　　近年，過(guò)渡金屬催化的sp3碳的偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)成為化學(xué)界追逐的熱點(diǎn)課題，同時(shí)也得到了飛速的發(fā)展[1, 2]。例如，賓夕法尼亞大學(xué)的Molander等人，在2014年利用Ni/photoredox催化劑實(shí)現(xiàn)了鹵代芳烴與烷基三氟化硼鹽的手性偶聯(lián)反應(yīng)(圖1) [3]。在這個(gè)反應(yīng)中，Ir photoredox與烷基三氟化硼鹽首先反映生成烷基自由基中間體，推動(dòng)了整個(gè)反應(yīng)的進(jìn)行。但是，當(dāng)時(shí)關(guān)于這個(gè)反應(yīng)的詳細(xì)機(jī)理還并不是特別明朗。最近，同是賓大的Kozlowski與原作者M(jìn)olander合作，利用量子化學(xué)計(jì)算的方法，對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了一系列的解析研究，以下這篇論文被近期發(fā)表在JACS上，接下來(lái)就讓我們具體看一下這篇論文的經(jīng)緯。

　　二十六、Suzuki–Miyaura反應(yīng)

　　Suzuki反應(yīng)（鈴木反應(yīng)），也稱作Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)、Suzuki-Miyaura反應(yīng)（鈴木－宮浦反應(yīng)），是一個(gè)較新的有機(jī)偶聯(lián)反應(yīng)，零價(jià)鈀配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯與氯、溴、碘代芳烴或烯烴發(fā)生交叉偶聯(lián)。該反應(yīng)由鈴木章在1979年首先報(bào)道，在有機(jī)合成中的用途很廣，具強(qiáng)的底物適應(yīng)性及官能團(tuán)容忍性，常用于合成多烯烴、苯乙烯和聯(lián)苯的衍生物，從而應(yīng)用于眾多天然產(chǎn)物、有機(jī)材料的合成中。鈴木章也憑借此貢獻(xiàn)與理查德·赫克、根岸英一共同獲得2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

　　二十七、鎳催化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)

　　Syun Satio等研究發(fā)現(xiàn),在零價(jià)鎳催化下氯代芳烴和芳基硼酸在80℃可高產(chǎn)率地發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，零價(jià)鎳自NiCl2(dppf) （10 mol%）和n-BuLi(40mol%)“一鍋”反應(yīng)來(lái)制備，而氯代芳烴可帶有各種吸電子或給電子基因. 此方法中鎳催化劑成本低，同時(shí)選用廉價(jià)的氯代芳烴作為反應(yīng)物，因而有很高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值；也有人研究使用NiCl2(PPh3)2來(lái)催化烷基取代硼酸鹽和溴代物的偶取反應(yīng)，在室溫下以80%的高產(chǎn)率合成了生物活性化合物。

　　二十八、，，

　　鈀催化下利用烯丙基化合物（如乙酸烯丙酯和烯丙基溴）對(duì)親核試劑（如活性亞甲基化合物，烯醇化合物，胺和酚）進(jìn)行烯丙基化的反應(yīng)。

　　二十九、，

　　碘代芳烴在Cu ， Ni 或Pd催化下進(jìn)行自身偶聯(lián)得到二芳基化合物的反應(yīng)。

　　三十、，，

　　余金權(quán)及其課題組1,7發(fā)現(xiàn)一些位置選擇性或立體選擇性的C-H活化反應(yīng)，此類反應(yīng)的特點(diǎn)是利用鈀催化并加入氧化劑，通常底物含有導(dǎo)向基團(tuán)，另外加入一些優(yōu)化的配體會(huì)增強(qiáng)選擇性和加快反應(yīng)速率。

　　經(jīng)典的 sp2雜化C?H 活化：

　　經(jīng)典的 sp2雜化C?H 活化：

　　三十一、重氮偶聯(lián)反應(yīng)(diazocoupling)

　　重氮鹽與富電子芳香環(huán)(苯胺，苯酚等)反應(yīng)，得到偶氮化合物的反應(yīng)，通常取代發(fā)生在對(duì)位。

　　三十二、脫羧偶聯(lián)反應(yīng)

　　脫羧偶聯(lián)反應(yīng)是指利用金屬催化劑實(shí)現(xiàn)羧酸類化合物脫羧并在原來(lái)的羧酸位點(diǎn)生成新的碳-碳鍵的化學(xué)反應(yīng)。廣義上來(lái)說(shuō)，也可以將金屬催化羧酸脫羧并生成碳雜原子化學(xué)鍵（碳-氧，碳-硫，碳-氮鍵等）的反應(yīng)歸類為脫羧偶聯(lián)反應(yīng)。[1, 2, 3]傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)中的脫羧反應(yīng)主要利用了氧化羧酸生成自由基的過(guò)程。芳基和烯基（Csp2-COOH） 羧酸的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)主要利用金屬催化實(shí)現(xiàn)氧化還原中性條件下的脫羧，并且生成金屬有機(jī)中間體，從而實(shí)現(xiàn)與親電試劑或者在氧化性條件下與親核試劑的偶聯(lián)成鍵。雖然一些活化的烷基羧酸可以在金屬催化劑催化下通過(guò)生成金屬有機(jī)中間體的歷程進(jìn)行非自由基脫羧偶聯(lián)。但是，針對(duì)金屬催化劑催化烷基羧酸（Csp3-COOH）的脫羧困難問(wèn)題，一些烷基羧酸的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)仍然需要通過(guò)自由基反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行。值得指出的是，最近，MacMillan等人成功將光氧化還原催化劑與鎳催化劑結(jié)合，通過(guò)結(jié)合光催化與金屬有機(jī)催化的混合手段，實(shí)現(xiàn)了氨基酸和非活化烷基羧酸的脫羧偶聯(lián)。

　　三十三、芳香鹵代烴在金屬催化作用下的腈化反應(yīng)

　　芳腈化合物在有機(jī)合成中占據(jù)非常重要的地位，尤其是在染料，除草劑，農(nóng)用化學(xué)品，藥物及自然產(chǎn)品中應(yīng)用非常廣泛。傳統(tǒng)方法合成芳腈化合物主要通過(guò)苯胺的重氮化接著Sandmeyer反應(yīng)制得，對(duì)不是復(fù)雜的苯腈可由甲苯類化合物在NH3作用下直接氧化制備。但這些方法有較大局限性：反應(yīng)條件較劇烈，底物要比較簡(jiǎn)單取代基較少，毒性很大。以下介紹的是實(shí)驗(yàn)室常用方法。

　　三十四、常見鈀催化劑的制備

　　在有機(jī)合成中常見的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)有：Suzuki-Miyaura偶聯(lián), Stille偶聯(lián), Negishi偶聯(lián), Kumada偶聯(lián), Hiyama偶聯(lián), Sonogashira偶聯(lián), Heck反應(yīng), Buchwald-Hartwig反應(yīng)等等。因此常見的鈀催化劑應(yīng)用非常廣泛，雖然這些催化劑都已商業(yè)化，但對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)的反應(yīng)，可以自己制備降低成本。